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第四章
親核取代反應
Ⅰ、脂肪族親核取代反應
連接在飽和碳原子上的一個原子或基團被另外一個帶負電或帶有孤對電子的中性的原子或基團取代的過程。
親核取代反應的四種類型：
1.
2.
R
R
I
I
-
O
H
-
O
H
3.
4.
溶劑（分）解反應: 當親核試劑（Nu:）是溶劑時，所發(fā)生的親核取代反應。
溶劑解反應 屬于類型 1 的反應
RCH2–A + Nu： RCH2–Nu + A：
中心碳原子
底物
（進入基團）
親核試劑
產物
離去基團
受進攻的對象
一般是負離子或帶孤電子對的中性分子
親核試劑 (Nu)：帶負電荷的離子或帶未共用電子對的中性分子。
底物：反應中接受試劑進攻的物質。
離去基團：帶著一對電子離去的分子或負離子。
§1 親核取代反應機理
一、SN1 機理
反應分兩步進行
第一步 正碳離子的生成：是決定反應速率的一步。
第二步 親核試劑進攻正碳離子：
第一步：
反應的第一步是鹵代烴電離生成活性中間體碳正離子，碳正離子，再與堿進行第二步反應生成產物。故SN1反應中有活性中間體——碳正離子生成。
溴代叔丁烷的水解
第二步：
SN1反應的能量變化
A
B
C
D
E
第一步反應的活化能ΔE1，比第二步反應的活化能ΔE2大得多，因此第一步是決定反應速率的慢步驟。在慢步驟中只有叔丁基溴參加，稱為單分子親核取代反應，用SN1表示。
Nucleophilic Substitution
SN1
例如： 二苯基氯甲烷在丙酮中的水解反應：
按SN 1 機理進行反應的體系：
叔鹵代烷及其衍生物和被共軛體系穩(wěn)定的仲鹵代烴及其衍生物
SN1反應的特征——有重排產物生成
二、 SN 2 機理
溴甲烷在80%乙醇溶液中水解速度很慢，若在80%乙醇溶液中加入堿，水解速率隨OH-濃度的增加而加快。
反應速率=k[CH3BRr] [OH-]
親核取代反應的速率與底物的濃度和試劑的濃度同時相關-SN2
L
Nu
親核試劑從離去基
團背面進攻碳原子
L
Nu
Nu-與碳原子形成較弱鍵， C-L鍵減弱，Nu-、L、C成直線，碳原子另外三鍵從傘形變成平面。
L
Nu
Nu-C鍵形成，C-L鍵斷裂，碳原子另外三鍵向翻轉。
二級反應
新鍵的形成與舊鍵的斷裂是同時發(fā)生的，舊鍵斷裂時所需的能量，是由新鍵形成所放出的能量提供的。
兩者達到平衡時，體系能量最高。其狀態(tài)為過渡態(tài)。
SN2反應的能量變化
按 SN 2 機理進行的底物特征：
不被共軛體系穩(wěn)定的仲鹵代烷及其衍生物，伯鹵代烷。
SN1 SN2
單分子反應 雙分子反應
V = K [ R-X ] V = K [ R-X ] [ Nu：]
兩步反應 一步反應
生成中間體碳正離子 形成過渡態(tài)
構型翻轉 + 構型保持 構型翻轉（瓦爾登轉化）
有重排產物 無重排產物
SN1反應與SN2反應的區(qū)別
三、 離子對機理
介于 SN1 與 SN2 機理之間，叫做處于“交界狀況”的反應。
立體化學產物：95% 外消旋化，屬SN1 ，5% 構型轉化，屬SN2
SN1反應在有些情況下，往往不能完全外消旋化，而是其構型翻轉 > 構型保持，因而其反應產物具有旋光性。
左旋2-溴辛烷在SN1條件下水解，得到67%構型翻轉的右旋2-辛醇，33%構型保持的左旋2-辛醇，其中有33%構型翻轉的右旋2-辛醇與左旋2-辛醇組成外消旋體，還剩下34%的右旋2-辛醇，所以，其水解產物有旋光性。
⑴ 解離的正負離子形成緊密的離子對，整個離子對被溶劑化，在緊密離子對中R+ 和X -之間尚有一定鍵連，因此仍保持原構型，親核試劑只能從背面進攻，導致構型翻轉。
⑵ 溶劑介入離子對后，正負離子被溶劑隔開，如果親核試劑介入溶劑的位置進攻中心碳，則產物保持原構型，由親核試劑介入溶劑的背面進攻，就發(fā)生構型翻轉。
⑶ 離解的離子為自由離子，得到外消旋產物。
三個階段：
統(tǒng)一的離子對歷程包含了連續(xù)統(tǒng)一的觀點， SN1 和 SN2 實際上是親核取代反應中的兩種極限情況。
當作用物和條件不同時，反應究竟發(fā)生在哪一個階段，
主要取決于：
① 作用物的結構 --- 特別是生成C+的相對穩(wěn)定性
② 溶劑 --- 特別是溶劑作為親核試劑的親核能力
③ 親核試劑的親核能力
一般：
離去基團的離去能力 強，
C+ 的穩(wěn)定性 強，
溶劑解離能力 高，
離子對的形成 容易，
解離為自由離子的速度 快，
親核取代反應在后面階段進行 有利，
按照SN1或接近SN1歷程。
反之：C+ 不太穩(wěn)定，
溶劑化作用又不強，
Nu 的親核性卻較強，
親核取代反應主要在前面階段進行， SN2
同樣：溶劑的親核性強，
則生成溶劑分隔離子對之前就可能發(fā)生親核取代反應了。
2°RX、芐基RX 反應發(fā)生在中間階段
故產物的旋光性純度高低不一，
但也不是完全固定在一個階段
四、分子內親核取代反應機理 SNi
ROH + SOCl2 RCl
反應的立體化學特征：構型保持
說明：反應不是 SN1 ------ 外消旋化
SN2 ------ 構型翻轉
是分子內親核取代反應機理 SNi
有些特殊結構的分子，離去基團的其中一部分作為親核體能進攻作用物，同時該部分和離去基團的其余部分脫離，形成產物。
分子內親核取代反應定義 ：
氯代亞磺酸烷基酯的分解過程分兩步
離子對中間體
]
離去基團的一部分從正面進攻C+，保持構型。
氯代亞磺酸烷基酯
支持這一機理的依據(jù)：
構型保持
構型翻轉
乙醚
由于乙醚弱極性，在開始生成的HCl，大部分溢出，未以離子狀態(tài)存在；
取代一步：Cl 來自氯代亞磺酸烷基酯的分解在乙醚中，不利于電荷的分離，在離子對中， Cl 將帶著一對電 子從正面進攻R+的中心碳原子，從而保持構型不變。
吡啶
開始生成的HCl，會與吡啶結合成鹽 { }， 使Cl – 游離出來成為有效的親核試劑；
取代一步： Cl – 從離去基團的背面進攻中心碳原子，從而使構型翻轉。
§2 常見的親核取代反應體系
鹵代烷與氫氧化鈉、醇鈉或酚鈉、硫脲、硫醇鈉、羧酸鹽和氨或胺等發(fā)生親核取代反應，生成醇、醚、硫醇、硫醚、羧酸酯和胺；
醇可與氫鹵酸、鹵化磷或氯化亞砜作用，生成鹵代烴；
鹵代烷被氫化鋁鋰還原為烷烴，是負氫離子對反應物中鹵素的取代；
1. 水解反應
鹵代烴親核取代反應
2. 與氰化鈉作用
3. 與醇鈉作用
這是制備醚類化合物常用的方法，稱為williamson 合成法。反應中所用的鹵代烷通常為伯鹵代烷。例如：
4. 與氨作用
5. 與硝酸銀作用
鹵素不同的鹵代烷發(fā)生親核取代反應的活性順序為：RI>RBr>RCl。
當鹵原子相同，烴基結構不同時，其活性順序為：3°>2°>1°。
6. 鹵離子互換反應
鹵素相同、烴基結構不同的鹵代烷，其活性順序為：1°>2°>3°。
醇的親核取代反應
1.與氫鹵酸反應
由于醇羥基不是好的離去基團，其親核取代反應一般要在酸性催化下進行，羥基質子化后以水的形式易于離去。
HX的反應活性：HI>HBr>HCl
反應速度與氫鹵酸的親核反應活性有關
醇的活性次序：
> CH3OH
反應速度與醇的結構有關
2、與鹵化磷和亞硫酰氯反應
產物不重排
醇與PX3作用生成鹵代烴的反應，通常是按SN2歷程進行的。
反應的立體化學特征：構型反轉。
反應的立體化學與反應機理相關
當親核取代反應發(fā)生在C*上時，
可能存在三種立體化學途徑：
構型保持、構型翻轉、外消旋化
但結果并不永遠是明確的，在某些反應中，可發(fā)生兩種立體化學途徑，但程度不等。
§3 親核取代反應的立體化學
一、SN1 取代反應的立體化學
碳正離子，sp2雜化,平面結構,空p軌道，理論是產物外消旋化。
因：SN1反應第一步生成的碳正離子為平面構型（正電荷的碳原子為sp2雜化的）。
第二步親核試劑向平面任何一面進攻的幾率相等。
這種現(xiàn)象與下列因素有關:
事實上，外消旋化的同時往往伴隨著構型轉化產物
正碳離子的穩(wěn)定性
正碳離子越穩(wěn)定，外消旋化比例越大。
當C+不是足夠穩(wěn)定時，由于L 的屏蔽效應， Nu:從 L 背后進攻中心碳原子的機會增大，故構型轉化增多。
溶劑（影響較為復雜）
一般，溶劑的親核能力越強，構型翻轉的比例越大
實驗結果表明：
1°C 類化合物親核取代，構型翻轉率最高；
2°C 類化合物親核取代（強親核試劑）構型翻轉率很高；
3°C 類化合物親核取代，構型翻轉率不高。
3、親核試劑的濃度
親核試劑濃度越大，構型翻轉的比例越大
1） 異面進攻反應（Nu-從離去基團L的背面進攻反應中心）
2） 構型翻轉
（產物的構型與底物的構型相反——瓦爾登Walden轉化）。
二、SN2 取代反應
三、分子內親核取代反應
從立體化學角度看，分子內親核取代反應的立體化學特征是中心碳原子的構型保持不變，即反應物和產物的構型相同。
§4 影響親核取代反應活性的因素
影響親核取代反應活性的主要因素是：
烴基的結構
親核試劑的濃度與反應活性
離去基團的性質
溶劑效應
一、烴基結構的影響
一般，電子效應對SN1機理影響更大
空間效應對SN2機理影響更顯著
1、對于 SN1 反應：
影響反應速率的重要因素：
反應物解離的難易程度
生成的C+的穩(wěn)定性
3°C+ ＞ 2°C+ ＞ 1°C+ ＞ CH3+
C+ 的穩(wěn)定性
C+越穩(wěn)定，對SN1 越有利。
所有使C+穩(wěn)定的因素，都能使 SN1 的反應速率增大：
電子效應 ------主要的
σ,p - 超共軛效應
①電子效應
當中心碳原子與雜原子直接相連時(R-ZCH2-L)，SN1反應速率明顯增大：
C2H5OCH2Cl
C-C-C-C-Cl
C2H5O-CH2CH2Cl
109 1.0 0.2
SN 1反應速率
當中心碳原子與苯基或乙烯基直接相連時，
生成的C+穩(wěn)定，------共軛
SN1反應速率增大, 反應活性增大。
正碳離子因共軛效應而被穩(wěn)定。
對于SN1反應來說，在速度控制步驟的解離過程中，中心碳原子由原來的sp3雜化的四面體變?yōu)閟p2雜化的平面或近于平面的碳正離子，一定程度解除了擁擠狀態(tài),中心碳原子上取代基越多，取代基體積越大，過渡態(tài)中擁擠狀態(tài)減輕的相對程度就更大，速率的增加也就更顯著。
② 空間效應
基團擁擠
擁擠程度減少
SN1反應的速度是：
例如：實驗測得
按SN1歷程進行的反應，α碳原子的分支使反應速率增加。主要原因是碳正離子的穩(wěn)定性，通常
3°C+ ＞ 2°C+ ＞ 1°C+ ＞ CH3+
β位的分支對于SN1反應速率的影響較小，通常是β分支加大，SN1反應速率僅略有增加。
鹵代烷的反應活性順序是：
甲基 > 伯 > 仲 > 叔
原因：烷基的空間效應
2、對于SN 2反應：
① 空間效應
SN2反應理想的過渡態(tài)，具有五配位中心碳原子上的三角雙錐幾何形狀，空間因素對反應有顯著影響：
反應中心碳原子上烷基數(shù)目越多，烷基體積越大，過渡態(tài)的中心碳原子周圍越擁擠，反應速率降低。
對于SN2歷程的反應，α或β碳上有分支、空間位阻愈大，都使反應速率減慢。
α碳上有分支
結論： α - C上烴基↑， SN2反應速率↓。
β碳上有分支
結論：β- C上烴基↑， SN2反應速率↓。
當溴乙烷的β位上有一個甲基時,由于碳碳鏈可以轉動, 因此甲基可以部分的避免空間位阻而進行反應,當β位上有三個甲基時,相當擁擠,進入基團很難與碳原子接觸,反應速率很小。
因此，新戊基鹵代烷幾乎不發(fā)生SN 2反應：
電子效應不是影響 SN2 反應速率的主要因素
但在某些情況下，其影響卻是明顯的
α-C 上連有 、 、酰基時， SN2 反應速度明顯加快。
2
K相對 1 0.4 40 120 13200
CH2-Cl
② 電子效應
實際：芐基型、烯丙基型化合物無論對 SN1、 SN2 都有利，
反應視具體情況而定，
一般說來，更容易進行 SN1 反應
較強的 Nu- 更有利于 SN2 反應
較特殊的是α-鹵代酮，只有利于 SN2 反應
歸納：普通鹵代烴的SN反應
2、對SN1反應是3°RX > 2°RX > 1°RX > CH3X
1、對SN2反應是CH3X > 1°RX > 2°RX > 3°RX
4、烯丙基型鹵代烴既易進行SN1反應，也易進行SN2反應。
5、 橋頭鹵代的橋環(huán)鹵代烴既難進行SN1反應，也難進行SN2反應。
3、叔鹵代烷主要進行SN1反應，伯鹵代烷SN2反應，仲鹵代烷兩種歷程都可，由反應條件而定。
對于橋環(huán)鹵代烷，當X位于橋頭碳上時， 無論是SN1反應，還是SN2反應，均難以發(fā)生。如：
對于SN1反應，親核試劑不參與速率控制步驟，因此影響較小。
對于SN2反應，親核試劑親核性能的強弱將對SN2反應的速率產生極大的影響。
Nu
Nu-: CH3O-， HO-，I-
Nu: H2O:
二、親核試劑的影響
一般，對于給定的反應底物，
Nu- 的親核能力越強，
反應按 SN2 機理形成過渡態(tài)所需活化能越低，
SN2 反應越快。
1、對反應速率的影響
2、影響Nu-親核能力大小的因素
規(guī)律：
帶有負電荷的試劑的親核性強于它的共軛酸：
－OH > H2O, CH3O- > CH3OH
帶負電荷的試劑，負電荷越集中，親核性越強；
中性的試劑，進攻的原子電子云密度越集中，親核性越強。
試劑的親核能力取決于兩個因素：
堿性和可極化性
堿性：試劑與質子結合的能力或給電子的能力；
親核性：試劑在形成過渡態(tài)時與帶有部分正電荷的碳原子結合的能力。
試劑向電荷密度大、體積小的H+ 的s 軌道提供電子,生成了強極性鍵,此過程空阻小，活化能低，原子的變形性影響不大。
指試劑向底物的帶正電碳原子的p軌道提供電子,經過擁擠的五基團過渡態(tài),生成弱極性共價鍵。其空阻效應嚴重,活化能高。親核原子可極化性強利于過渡態(tài)的生成。
不同的共價鍵，對外界電場的影響有不同的感受能力，這種感受能力通常叫做可極化性。
可極化性
共價鍵的可極化性越大，就愈容易受外界電場的影響而發(fā)生極化。
鍵的可極化與成鍵原子的電負性及原子半徑有關：
成鍵原子的電負性愈大，原子半徑愈小，則對外層電子束縛力愈大，電子流動性愈小，共價鍵的可極化性就小；反之，可極化性就大。
ⅰ、試劑的親核性與堿性大小一致的有下列情況
帶負電荷試劑的親核性比其共軛酸大，堿性也強。
HO－ > ArO－ ， 是因為芳環(huán)與氧共軛，
電子云平均化使負電荷分散的結果。
ArO－ > RCOO－ ，是因為 C=O 吸電子的緣故
a、試劑中親核原子相同時（如Ｏ），親核性與堿性順序都是：
RO－ > HO－ > ArO－ > RCOO－ > ROH > H2O
b、周期表中同一周期的元素所產生的同類型試劑，
電負性大，親核性小，堿性也小。如：
NH2－ > HO－＞Ｆ－　 R3C－ > R2N－ > RO－ > F－
ⅱ試劑的親核性與堿性強弱不一致的有以下三種情況：
a、試劑中的進攻原子為同族原子時，
原子的可極化度越大，
試劑的親核性越強。
親核性： RS－ > RO－ ， RSH ＞ ROH ， R3P > R3N
I- > Br- > Cl- > F-
原因：可極化度大的原子外層電子易變形，更容易進攻缺電子的碳，形成過渡態(tài)所需的活化能較低，顯示出較強的親核性，SN2 反應易于進行。
b 、溶劑對親核性的影響
溶劑化作用強的試劑，其親核性小。
如：鹵離子
在質子性溶劑中，H2O， ROH
親核性：I- ＞ Br- ＞ Cl- ＞ F-
堿性： I- ＜ Br- ＜ Cl- ＜ F- 相反
在非質子溶劑中，二甲亞砜、N、N-二甲基甲酰胺
親核性：I- ＜ Br- ＜ Cl- ＜ F-
堿性： I- ＜ Br- ＜ Cl- ＜ F- 一致
負離子與溶劑分子生成氫鍵而締合，
F-、Cl-，體積小、電荷集中，生成的氫鍵牢固，
與溶劑締合的程度大，溶劑化作用大；
而 I- 體積大，電荷分散，
與溶劑締合的程度小，溶劑化作用小。
Nu- 在進攻碳原子前，
必須擺脫包圍在外面的“溶劑殼”，
締合程度小，Nu-脫掉外層溶劑容易，親核性強。
在質子性溶劑中（水、醇)
溶劑分子正電荷一端被烷基等包圍，空間阻礙大，負電荷一端裸露在外，因此只締合正離子，裸露的負離子作為Nu不被溶劑分子包圍，所以在偶極非質子溶劑中，鹵離子親核性次序與堿性一致。
實驗表明：在偶極非質子溶劑中裸露的負離子親核性比溶劑化的負離子大得多。
如在 DMF 中，Cl－取代Ｉ－的速率比甲醇中快1.2 106 倍。
在非質子性溶劑中，親核試劑沒有溶劑殼：
如 DMSO分子內有明顯的偶極
c、試劑的空間因素：
空間位阻大的親核試劑，親核性小。
此時取代基的空間效應大于其電子效應。
如烷氧負離子親核性大小次序為：
CH3O－ ＞ CH3CH2O－ ＞ (CH3)2CHO－ ＞ (CH3)3CO－ ，
同理：
與堿性強弱的次序相反。
綜上所述，單純用堿性來衡量 Nu- 親核能力是缺乏普遍意義的。
3、對反應機理的影響
不同結構的RX究竟按哪種機理進行反應，除與底物結構有關外，還與Nu- 的親核能力強弱有關。
如：C2H5OH, C2H5O- 親和能力不同
新戊基溴 C+重排 取代 消除
三、離去基團的影響
離去基團的性質對SN1、 SN2反應將產生相似的影響
在親核取代反應中從底物分子中帶著一對電子斷裂出去的原子或原子團稱為離去基團，常用L表示，離去后形成負離子或中性分子。
OH-為不好的離去基
H2O為好的離去基
常見的離去基團及相對活性
離去基團的活性與其結構有關
離去基團的堿性越弱，離去速度越快
較易離去的基團：
I-, Br -, H2O, (CH3)2S, Cl-, CF3COO-, H2PO4-, CH3COO-
中等程度的離去集團：
CN-, NH3, C6H5O-, RNH2, R3N, C2H5S-
較難離去的基團： HO-, CH3O-
很難離去的基團： NH-2, CH-3
共軛酸的 pKa < 5 的基團都是較易離去的基團，
如：I- 是強酸 HI 的共軛堿。
強堿性基團都是難以離去的集團，但在酸性條件下，被質子
化后，變成相應的共軛酸，大大增強了離去能力。
離去基團的離去能力與其親核能力有時相同，有時相反，
即還要考慮其電負性、可極化度、溶劑化程度。
迄今，還沒有一個可以根據(jù)單一參數(shù)就能確定離去基團能力
的方法。

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